Tofacitinib und Imatinib
Über den zur Behandlung einer rheumatoiden Arthritis zugelassenen Januskinase-Inhibitor Tofacitinib hatten wir bereits berichtet. Nun zeigt eine placebokontrollierte randomisierte Studie aus Brasilien eine deutliche Reduktion der Sterblichkeit bei COVID-19-Pneumonie.
Auch der Proteinkinase-Inhibitor Imatinib, welcher u.a. für die Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie (CML) zugelassen ist, reduzierte eher überraschend in einer niederländischen Studie die COVID-19-Sterblichkeit.
In der "Study of Tofacitinib in Hospitalized Patients with Covid-19 Pneumonia (STOP-COVID)"-Studie erhielten an 19 Zentren in Brasilien 144 Patientinnen und Patienten mit PCR-gesicherter SARS-CoV-2-Infektion und radiologischen Pneumoniezeichen innerhalb von 72 Stunden nach Klinikaufnahme per Zufall Tofacitinib (10 mg zweimal täglich über zwei Wochen oder bis zur Klinikentlassung), 145 Patientinnen und Patienten ein Placebo (The New England Journal of Medicine).
Das durchschnittliche Alter betrug 56 Jahre, das Verhältnis weiblicher zu männlicher Teilnehmender 35 zu 65 %. Fast 80 % aller Probandinnen und Probanden erhielten Glucocorticoide und eine prophylaktische Antikoagulation.
Tofacitinib reduzierte die Häufigkeit von Tod und Atemversagen innerhalb von 28 Tagen von 29 auf 18 % (Risikodifferenz [RD] 11 %, 95 % KI 1 bis 21 %) - somit würde jede(r) neunte Patient(in) mit COVID-19-Pneumonie von einer Behandlung mit diesem Januskinase-Inhibitor profitieren. Im Vergleich zu anderen Interventionsstudien bei COVID-19 ist die untersuchte Stichprobe allerdings klein und beschränkte sich auf das brasilianische Gesundheitssystem. Eine Validierung der Ergebnisse in anderen Ländern ist erforderlich, bevor eine generelle Therapieempfehlung ausgesprochen werden kann.
Abb. 1
Ergebnisse in den primären und co-primären Endpunkten der STOP-COVID-Studie (The New England Journal of Medicine).
Etwas überraschend und schwer zu interpretieren sind die Ergebnisse einer niederländischen, placebokontrollierten Studie zur Wirksamkeit des Proteinkinase-Inhibitors Imatinib bei schwerer COVID-19-Erkrankung (The Lancet).
An 13 Zentren erhielten stationäre Patientinnen und Patienten mit PCR-gesicherter SARS-CoV-2-Infektion und Sauerstoffbedarf zur Erreichung einer peripheren O2-Sättigung von wenigstens 94 % per Zufall Imatinib (Erstdosis 800 mg, gefolgt von 400 mg bis Tag 9, n=204) oder Placebo (n=196). Das mittlere Alter betrug 64 Jahre, das Verhältnis weiblicher zu männlicher Versuchsteilnehmender 31 zu 69 %.
Der primäre Studienendpunkt war die Zeit bis zur Entwöhnung von einer Beatmung bzw. Sauerstoffgabe für mehr als 48 Stunden. Dieser wurde durch Imatinib nicht günstig beeinflusst - die zeitabhängige relative Sterblichkeit wurde durch Imatinib im Vergleich zu Placebo aber halbiert (Abb. 2). Dieser deutliche Effekt, welcher sich auch nach Adjustierung für verschiedene Risikofaktoren bestätigte, ist im Hinblick auf die fehlende Beeinflussung der Beatmungshäufigkeit schwer erklärbar. Ob es sich um einen falsch-positiven Zufallsbefund handelte oder Imatinib andere systemische Wirkungen bei einer schweren COVID-19-Erkrankung bedingt, muss in weiteren Studien überprüft werden.
Abb. 2
Ergebnisse des niederländischen RCT zur Wirksamkeit von Imatinib bei schwerer COVID-19-Erkrankung (The Lancet).
Fazit
Der Januskinase-Inhibitor Tofacitinib und der Proteinkinase-Inhibitor Imatinib zeigten in national begrenzten Studien mit relativ kleinen Stichprobengrößen starke Senkungen der Sterblichkeit bei intensivpflichtigen COVID-19-Erkrankungen. Die Substanzen könnten das Therapiespektrum erweitern, müssen jedoch in weiteren klinischen Prüfungen ihr Potenzial unter Beweis stellen.
Stand: 08.07.2021